불황에 대한 국내정책에 망쇄(忙殺)되어 1933년 이후 몇 년 동안 정부는 대외적으로 고립주의적 경향을 보이고 있었다. 세계에서는 독일, 이탈리아, 일본의 전체주의 3국이 모두 군사기구를 만들어 열악한 인접국을 위협하여 번갈아 가며 제국주의적 침략공세로 나왔다. 그 무렵 1935년과 1937년에 미국은 중립법을 제정하고 교전국과의 통상, 교전국에 대한 차관공여를 금지하고 있었다. 그러나 히틀러에 의한 폴란드 공격으로 말미암아 유럽전쟁이 발발하자 미국은 영,불 측에 호의적인 태도를 보였다. 임기 2기 째에 들어서서 중립법의 폐지에 애쓰고 있던 루즈벨트 대통령은 1940년에 3선 되었을 때 미국을 '민주주의의 무기'라고 발언했다. 이듬해인 1941년에는 획기적인 무기대여 법안을 성립시켰다. 이것으로 말미암아 유럽에 대한 군수원조물자의 수송 안전확보가 이루어졌다. 그리고 8월에 영국 수상 처칠과 대서양 상에서 회견하고 사실상의 전쟁선언인 '대서양헌장'을 기초했다. 이때 이미 미국은 중립국이 아니었다.

1941년 12월 7일, 일본군의 하와이 진주만 미군기지 공격 때부터 미국은 제2차 세계대전에 본격적으로 돌입했다. 그 후 유럽과 태평양의 두 전성에서 3년 반에 걸친 전쟁이 계속되었다. 북아프리카와 이탈리아에서 선전한 뒤 1944년 아이젠하워 지휘 하의 미영군은 압도적으로 우세한 병력을 갖고 프랑스의 노르만디에 상륙하였고 1년이 못되어 독일을 항복시켰다. 태평양 전선은 처음에는 일본측에 극히 유리하게 전개되고 있었으나 1942년의 미드웨이 해전을 계기로 전세가 뒤바뀌어 1944년 미국은 사이판, 필리핀을 점령하였고 이듬해인 1945년에는 일본 본토 오끼나와도 연합국의 수중에 돌아갔다. 일본의 무조건 항복을 요구하는 포츠담선언이 발표되었는데 일본 정부는 이를 묵살하는 태도를 취했다. 이에 미군은 히로시마, 나가사끼에 원자폭탄을 투하하였고 1945년 8월, 일본은 무조건 항복하고 종전이 되었다.

제1차 세계대전을 거쳐 미국은 대국이 되었고 제2차 세계대전이 끝났을 때에는 초 대국으로 성장해 있었다. 전쟁 종결을 기다리지 않고 연합군은 국제평화유지를 위한 국제연합을 설립했다. 미국은 제1차 세계대전 후와 같은 고립주의에 묻혀있지 않고 세계에 대해서 책임을 갖고 국제연합 속에서 상임이사국의 하나로서 주요한 위치를 차지하여 현재에 이르고 있다.

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